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輕松get微球藥物全景

發(fā)表時(shí)間:2023-06-20

輕松get微球藥物全景

艾特森制藥裝備 2023-06-08 17:20 發(fā)表于江蘇

以下文章來源于和義廣業(yè)創(chuàng)新平臺(tái) ,作者李芳 武瑾嶸

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輕松get微球藥物全景

 

 

 

★ 目錄 

概述

1.定義

2.材料

3.制備

4.微球載藥量的影響因素

5.微球藥物的釋放問題

微球相關(guān)藥物

1.1已上市藥物微球

1.2國內(nèi)在研微球

2.1栓塞微球材料種類

2.2常見栓塞微球種類

市場情況

1.利培酮微球

2.亮丙瑞林微球

3.奧曲肽微球

4.曲普瑞林微球

廠商分析

1.綠葉制藥

2.麗珠集團(tuán)

3.北京伯恩特藥業(yè)有限公司

4.圣兆藥物科技

5.帝奇醫(yī)藥

6.廣州玻思韜

小結(jié)

1.技術(shù)方面

2.原料方面

3.設(shè)備方面

4.生產(chǎn)工藝方面

5.市場方面

 

 

 

 

  概  述  

 

1. 定義

 

微球藥物是指藥物溶解或分散在成球材料中,形成的骨架型微小球形或類球形微粒,其粒徑范圍一般在1-250um,可以供口服、注射、滴鼻或皮下埋植使用。

 

與普通劑型相比,微球包裹藥物后具有掩味、提高藥物的穩(wěn)定性、減少藥物對(duì)胃腸道的刺激、液體藥物固體化便于應(yīng)用與貯存、緩控釋和靶向給藥等優(yōu)點(diǎn)。借助特定高分子材料的生物降解性和降解時(shí)間的可控性,微球給藥可以實(shí)現(xiàn)超長時(shí)間的緩控釋作用,并使藥物濃集于靶區(qū),可以實(shí)現(xiàn)提高藥物療效、降低其不良反應(yīng)和延緩給藥周期,提高用藥順應(yīng)性。

 

2. 材料

 

按制備微球所采用的材料不同,可以分為合成高分子材料、天然高分子材料和無機(jī)材料3大類1。

 

2.1 合成高分子材料

常用的合成材料,主要為已被美國FDA批準(zhǔn)的可安全藥用的聚酯類材料,包括聚乳酸(polylacticacid,PLA)、聚乙醇酸(Polyglycolic acid,PGA)、聚乳酸羥基乙酸共聚物(poly lactic-co-gly-colic acid,PLGA)和聚己內(nèi)酯(Polycaprolactone,PCL)等。其中,PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被廣泛應(yīng)用在緩控釋注射給藥系統(tǒng)。

 

(1)聚乳酸

PLA是以速生資源玉米為主要原料,經(jīng)發(fā)酵制得乳酸,再經(jīng)乳酸縮合得到的直鏈脂肪族聚酯,是第一批通過美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證,被正式作為藥用輔料收錄進(jìn)美國藥典的可生物降解材料。PLA因具有良好的生物相容性、可生物降解性,已成為醫(yī)用材料領(lǐng)域中最受重視的材料之一,被廣泛應(yīng)用于手術(shù)縫合線、骨固定器、藥物緩控釋系統(tǒng)以及組織工程支架等領(lǐng)域2。自從1996年,研發(fā)的適用于前列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥的亮丙瑞林PLA微球被FDA批準(zhǔn)后,陸續(xù)有不少以PLA為載體的緩釋制劑上市,PLA及其共聚物 PLGA也因此成了制劑研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

 

以PLA為載體材料制備微球時(shí)最常用的方法是復(fù)乳(W/O/W)法。然而,載有親水藥物,尤其是低分子親水藥物的微球仍面臨兩個(gè)主要問題:低載藥量和突釋行為。導(dǎo)致這兩大問題的原因有藥物的遷移、微球的多孔結(jié)構(gòu)和藥物在聚合物基質(zhì)中的不均勻分布等。

 

PLA多孔微球因其相互連接的內(nèi)部孔道和高比表面積,且藥物可以通過溶液浸漬法整合到多孔微球上,從而避免了劇烈的制備條件導(dǎo)致藥物的失活,因此非常適宜于蛋白多肽類藥物的載藥。但單獨(dú)使用PLA制備多孔微球時(shí),常需加入致孔劑,如四氫呋喃、油酸鈉、普朗尼克等,同時(shí)去除致孔劑耗時(shí)長,也給大生產(chǎn)帶來不必要的困難。將PLA衍生化采用兩親性聚合物mPEG -PLAA代替疏水性的 PLA,用二氯甲烷作為油相,開發(fā)出一種無需加入傳統(tǒng)致孔劑的制備方法,所得微球形狀規(guī)則,平均直徑為9.82um,微球內(nèi)部孔隙的平均直徑為4.1nm3。

 

(2)聚乳酸-羥基乙酸共聚物

PLGA是由一定比例的乳酸和羥基乙酸聚合而成的高分子材料,也已被FDA和歐洲藥品管理局(EMA)收錄為藥用輔料。PLGA具有良好的生物相容性和生物降解性,其材料降解產(chǎn)物與機(jī)體代謝產(chǎn)物相同,不會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng),因此被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)工程材料和藥物遞送領(lǐng)域4。PLGA的降解程度隨單體(PLA: PLGA)比例不同而有差異,一般來說,乙交酯比例越大越易降解。在所有已上市的微球產(chǎn)品中,PLGA是最   常用的載體材料,Lurpon Depot®、 Zoladex ®、Sandotatin LAR ®、Risperdal Consta ® 等均是以PLGA為載體制備的微球。

 

PLGA微球常用于注射給藥,以解決普通注射劑給藥頻繁、患者順應(yīng)性差的問題。通過水包油包水復(fù)乳法,將治療Ⅱ型糖尿病藥物利拉魯肽載入PLGA微球,體外釋放試驗(yàn)顯示藥物持續(xù)緩慢釋放長達(dá)30d,累積釋放多達(dá)90%。Ⅱ型糖尿病大鼠體內(nèi)試驗(yàn)證明在給藥后的第10到25天,載藥微球的降糖能力不弱于普通注射劑。另外,對(duì)關(guān)鍵器官的病理研究表明,利拉魯肽微球不會(huì)影響心臟、腎臟和肝功能,且能夠防止肝臟出現(xiàn)脂肪沉積5。

 

將Pluronic ®F127-PEG結(jié)合物用于PLGA微球的制備,大分子降糖藥艾塞那肽被固定在F127-PEG的親水PEG段。F127-PEG多凝膠核在不同時(shí)期發(fā)揮不同的功能。在微球制備過程中,其作為保護(hù)劑,在PLGA有機(jī)溶液和藥物溶液之間形成保護(hù)結(jié)構(gòu),避免艾塞那肽的生物活性被有機(jī)溶劑破壞;在藥物釋放過程中,F(xiàn)127-PEG接觸到介質(zhì)溶液后開始溶脹,形成原位凝膠,降低了PLGA降解和藥物釋放的速度。皮下注射這種新型微球后,KKAY小鼠的血糖濃度得到有效控制長達(dá)2周,優(yōu)于已上市Bydureon ®微球6。

 

2.2 天然高分子材料

天然高分子材料是指沒有經(jīng)過人工合成的,天然存在于動(dòng)物、植物和微生物體內(nèi)的大分子有機(jī)化合物。常用天然高分子材料根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可以分為5類:

①多糖,如淀粉、纖維素、甲殼素、海藻酸、透明質(zhì)酸和果膠;

②聚酰胺,如酪蛋白、明膠、骨膠原和大豆蛋白等;

③類聚異戊二烯,如天然橡膠;

④聚酯,如聚羥基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanoates,PHA)和聚蘋果酸酯(Polymalic acid,PMLA);

⑤聚酚,如木質(zhì)素。

 

天然高分子材料具有如下優(yōu)異特性:來源廣泛、種類多樣;可再生,符合可持續(xù)發(fā)展的需要;優(yōu)異的生物相容性;生物可降解,能在機(jī)體生理環(huán)境下,通過水解、酶解等多種方式從大分子物質(zhì)逐漸降解成為機(jī)體本身就存在的小分子物質(zhì),最后通過新陳代謝被完   全吸收或排泄;易于改性,用途廣泛。許多天然高分子含有多種功能基團(tuán),可通過化學(xué)、物理、生物等多種手段對(duì)其進(jìn)行改性,從而獲得種類繁多的衍生物及性能各異的新材料。

 

(1)殼聚糖及其衍生物

殼聚糖是由自然界廣泛存在的幾丁質(zhì)經(jīng)過脫乙酰作用得到的一種天然陽離子多糖,因其安全性高、生物相容性好,且具有廣譜抗菌、促進(jìn)組織修復(fù)、止血以及提高人體免疫力等作用,被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和藥物遞送領(lǐng)域7。殼聚糖作為藥物載體常被制成微球或納米球,通過控制殼聚糖的分子量和脫乙酰度可以調(diào)節(jié)藥物的釋放動(dòng)力學(xué),殼聚糖微球的制備方法有乳化交聯(lián)法、離子誘導(dǎo)凝膠法和噴霧干燥法。

 

(2)海藻酸鈉

海藻酸鈉是從褐藻中提取的天然陰離子多糖,由β-D-甘露糖醛酸(M段)和α-L-古羅糖醛酸(G段)通過1,4-糖苷鍵連接而成8。海藻酸鈉無毒、生物相容性好,其分子鏈含有游離的羥基和羧基,可以與多數(shù)二價(jià)或多價(jià)陽離子發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)生成不溶于水、具有三維網(wǎng)狀的水凝膠結(jié)構(gòu),其中鈣離子因其安全性好而成為最          常用的交聯(lián)劑。海藻酸鈉所形成的水凝膠微球?qū)ν饨鏟H敏感,若外環(huán)境PH偏酸性,三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的羧基陰離子與氫離子結(jié)合形成羧酸,分子間作用力減弱,微球收縮;若外環(huán)境PH偏中性或堿性,羧基以陰離子形式存在,負(fù)電荷相互排斥,微球溶脹,可以釋放出所包封的活性成分或藥物。目前,常用的制備海藻酸鈉水凝膠微球的方法主要有噴霧法、乳化法和凝聚法。

 

(3)明膠

明膠是動(dòng)物的結(jié)締或表皮組織中的膠原部分變性或降解的產(chǎn)物,是由18種氨基酸與多肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物,在結(jié)構(gòu)上明膠分子主要由甘氨酸-脯氨酸-羥基脯氨酸重復(fù)序列組成, 該序列構(gòu)成了凝膠結(jié)構(gòu)的基本模塊。明膠因其良好的生物相容性、生物降解性和生物吸附性,被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域。明膠微球制備方法主要有噴霧干燥法、冷凍干燥法、單凝聚法、復(fù)凝聚法和乳化法。

 

(4)淀粉

淀粉微球一般由淀粉或其改性產(chǎn)物經(jīng)交聯(lián)反應(yīng)形成,淀粉作為一種優(yōu)良的微球載體材料,其具有無毒、可降解、無免疫原性、良好的生物相容性以及載藥能力強(qiáng)、成本低等優(yōu)點(diǎn),目前已在鼻腔給藥、動(dòng)脈栓塞、靶向給藥、免疫分析等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用9。

 

2.3 無機(jī)材料

無機(jī)材料是由硅酸鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、鍺酸鹽等原料或氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物、鹵化物等原料經(jīng)一定的工藝制備而成的材料,是除金屬材料、高分子材料以外所有材料的總稱。無機(jī)材料種類繁多,用途各異,目前還沒有完善的分類方法,一般將其分為傳統(tǒng)和新型無機(jī)材料兩大類。傳統(tǒng)上的無機(jī)材料是指以SiO2及其硅酸鹽化合物為主要成分制成的材料, 因此又稱硅酸鹽材料,主要有陶瓷、玻璃等。新型無機(jī)材料是用氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物以及各種無機(jī)非金屬化合物經(jīng)特殊的先進(jìn)工藝制成的材料。主要包括新型陶瓷、特種玻璃、多孔材料等。

 

(1)四氧化三鐵

四氧化三鐵(Fe3O4)是常用的磁性納米材料, 它除了具有一般納米材料特            有的表面效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)、體積效應(yīng)以外,還可以呈現(xiàn)出一些獨(dú)             特優(yōu)異的物理特性,比如超順磁性、高飽和磁化強(qiáng)度、生物相容性、低毒性等。目前,F(xiàn)e3O4納米粒在體內(nèi)藥物靶向傳遞、DNA的分離轉(zhuǎn)染、免疫檢測、基因載體制備以及醫(yī)學(xué)診斷方面都有廣泛的應(yīng)用前景10。

 

(2)羥基磷灰石

羥基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)是人類牙齒和骨骼中最重要的無機(jī)成分,人工合成的羥基磷灰石在成分和結(jié)構(gòu)上與自然骨組織的鈣鹽一致。HAP因其具有良好的生物相容性、生物降解性和生物活性,在藥物遞送、骨修復(fù)和組織工程領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。近些年,許多研究致力于將HAP應(yīng)用于藥物控釋系統(tǒng),其中多孔中空羥基磷灰石微球(porous hollow hydroxyapatite microspheres,PHHMs)被認(rèn)為是最有潛力的藥物載體。其優(yōu)勢如下:良好的生物相容性、生物降解性和生物活性;比表面積大、孔隙大小均勻、孔隙體積大,易于負(fù)載大量藥物并且恒速緩慢釋放;HAP的羥基能夠和含有羥基的藥物發(fā)生氫鍵相互作用,增加載藥量,改善釋藥特性。目前為止,PHHMs的制備方法主要有水熱法、微波輔助法、模板法、噴霧干燥法、溶劑熱法等。

 

(3)碳酸鈣

碳酸鈣(CaCO3)是主要的生物礦物之一,不僅廣泛存在于生物體中,也大量存在自然界中。因其具有成本低廉和性能優(yōu)良等特點(diǎn),被廣泛應(yīng)用于橡膠、醫(yī)藥、造紙和食品等行業(yè)。CaCO3具有方解石、 文石和球霰石3種晶型結(jié)構(gòu),常溫常壓下方解石最穩(wěn)定,球霰石熱力學(xué)穩(wěn)定性較差。CaCO3微球具有體積小、比表面積大、孔隙率大等特點(diǎn),被廣泛應(yīng)用于生物技術(shù)、醫(yī)藥等高端行業(yè)11。

 

3. 制備

 

用于制備載微球的方法很多,一般根據(jù)載體材料和藥物的性質(zhì)選擇最優(yōu)的方法,常規(guī)的微球制備方法有乳化-溶劑揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法、 膜乳化法等。此外,還有許多新方法如鹽析法、高壓勻質(zhì)法,新技術(shù)如納米技術(shù)、微流控技術(shù)和超臨界流體技術(shù)等1。

 

3.1 乳化-溶劑揮發(fā)法

微球制備最常用的方法是乳化-溶劑揮發(fā)法,其原理是將原輔料先分別溶于兩種互不相溶的溶劑中,再通過機(jī)械振蕩或超聲乳化的方法制成乳劑,被分散成乳滴的液體為內(nèi)分散相,分散乳滴的液體為外連續(xù)相,然后使內(nèi)分散相溶劑在一定條件下?lián)]發(fā)除去,成球材料析出,固化成微球2

 

此法具有包封率高、操作方法簡便、重現(xiàn)性好、無需特殊設(shè)備等優(yōu)點(diǎn),但易受所包載藥物的理化性質(zhì)等因素的影響。根據(jù)乳劑類型不同通常又可將其分為單乳法(O/W、W/O)和復(fù)乳法(W/O/W、O/W/O)兩大類,單乳法常用來包載水不溶性藥物,而復(fù)乳法則用來包載水溶性且性質(zhì)不太穩(wěn)定的藥物。

 

有團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用乳化-溶劑揮發(fā)法制備了20(S)- 原人參二醇的PLGA載藥微球,經(jīng)掃描電鏡觀察所制得的微球不僅外觀圓整,平均粒徑約1.16 μm,且載藥量高達(dá)19.61 %,包封率為41.76 %,體外釋放實(shí)驗(yàn)考察表明,其具有良好的緩釋效果3

 

 

3.2 相分離法

相分離法又稱凝聚法,是在藥物與聚合物載體的混合物(乳狀或混懸狀)中加入無機(jī)鹽或非溶劑物質(zhì)作為凝聚劑使聚合物的溶解度突然降低,從而可從混合溶液中析出來,并包裹在藥物表面形成一層保護(hù)層,再經(jīng)一定方法使保護(hù)層固化后即可得到高包封率的微球的方法4。此法可通過改變攪拌速度和系統(tǒng)溫度控制微球的粒徑大小,但易受加入的凝聚劑和溶劑殘留等因素的影響。

 

有團(tuán)隊(duì)使用相分離法制備了噴他脒的PLGA 微球,掃描電鏡圖像表明,該微粒呈多孔球形,藥物包封率為58 %,相比用乳化-溶劑揮發(fā)法制備的微球包封率明顯增加5。通過這種方法制備的曲普瑞林一個(gè)月緩釋微球制劑達(dá)菲林®也于1986 年成功上市,該制劑使得給藥頻率從原來的每日1次減小至每月1 次,大大地提高了患者用藥的順應(yīng)性。

 

3.3 噴霧干燥法

近年,噴霧干燥技術(shù)越來越廣泛地應(yīng)用于制藥技術(shù)和生物化學(xué)領(lǐng)域,用這種技術(shù)制備的微球不但可被制成口服,注射等劑型,還有開發(fā)成靶向、緩控釋給藥系統(tǒng)的潛力。噴霧干燥法是指先將藥物與載體聚合物用有機(jī)溶劑溶解成溶液,然后將溶液用噴霧器噴至惰性氣流中形成無數(shù)的小液滴,再控制溫度使有機(jī)溶劑迅速蒸發(fā),液滴迅速收縮成微球的方法6。該法具有操作簡單,一步成球,且所制得的微球包封率高、粒徑均勻等特點(diǎn),但不適用于制備易高溫變性的蛋白質(zhì)多肽類微球。

 

有團(tuán)隊(duì)采用噴霧干燥技術(shù)將鹽酸維拉帕米包被于殼聚糖中,得到的微球粒徑約21~53um,包封率高達(dá)91 %,突釋量少,而且生物利用度研究表明,維拉帕米微球鼻腔給藥的生物利用度為58.6 %,明顯高于其溶液口服給藥的13 %7。

 

3.4 膜乳化法

微孔膜乳化技術(shù)是近年發(fā)展起來的乳劑制備新技術(shù),現(xiàn)已有實(shí)驗(yàn)室通過膜乳化法研制出了可包載不同種類藥物的微球制劑。其原理是先將分散相在外加壓力作用下,通過微孔膜的膜孔形成乳滴,當(dāng)乳滴達(dá)到一定大小時(shí)從膜表面完全脫離,進(jìn)入到在膜表面連續(xù)流動(dòng)的連續(xù)相中,此過程類似單乳乳化,然后通過事先加入連續(xù)相中的穩(wěn)定劑將乳滴吸附到一起,最終使乳滴固化形成微球8用膜乳化法制備的微球有粒徑均一且分布可控的特點(diǎn),但常由于膜孔徑限制,難以制備出粒徑小于1um的微球。

 

有團(tuán)隊(duì)通過調(diào)整各項(xiàng)工藝參數(shù),用SPG膜乳化法制備了平均粒徑約93 μm的微球,實(shí)驗(yàn)表明,其粒徑的正態(tài)分布系數(shù)為0.64,比傳統(tǒng)方法制備的微球粒徑分布集中9

 

4. 微球載藥量的影響因素10

 

4.1 微球尺寸

藥劑學(xué)上對(duì)于微球(microspheres)的定義是指粒徑范圍在 1-500um 的微小球狀實(shí)體,粒徑小于500nm的通常稱為納米球或納米粒,納米級(jí)的微球更容易被細(xì)胞膜內(nèi)化,之前的研究也證明了微球的尺寸會(huì)影響細(xì)胞的攝取11。以金納米顆粒為模型,研究發(fā)現(xiàn)在直徑為14-100 nm 的微球中,微粒直徑 50 nm 左右的區(qū)間內(nèi)細(xì)胞對(duì)其攝取量最優(yōu),其他無論粒徑增大還是減小都會(huì)降低細(xì)胞攝取12。因此,對(duì)于納米微球的尺寸來說,不同細(xì)胞對(duì)不同微球的攝取,很難找出一個(gè)最好的尺寸范圍, 但是不可否認(rèn)細(xì)胞對(duì)于尺寸不同的納米顆粒的攝取具有選擇性。

 

4.2 載體表面的剛度

近年來,研究人員發(fā)現(xiàn)微球載體表面剛度能夠改善傳統(tǒng)化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物內(nèi)化分布,增強(qiáng)微球藥物腫瘤靶向性并降低化療藥物對(duì)正常組織的 毒副作用13。有團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果指出腫瘤細(xì)胞來源微顆粒的力學(xué)性能如表面剛度、變形能力同樣顯著影響微球藥物的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)行為。納米微球在進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的過程中首先一個(gè)階段是藥物載體與細(xì)胞發(fā)生接觸,在這個(gè)過程中軟的納米藥物載體更容易規(guī)避巨噬細(xì)胞的攝取,避免被體內(nèi)免疫系統(tǒng)清除,有更高的機(jī)會(huì)到達(dá)腫瘤部位,并且軟的微球藥物載體具有更優(yōu)異的變形能力,可以穿過腫瘤細(xì)胞 間的間隙實(shí)現(xiàn)深部滲透14。這也說明了對(duì)于基于表面剛度的微球藥物傳遞系統(tǒng)的 設(shè)計(jì)中,應(yīng)該仔細(xì)考慮它們的力學(xué)性能,以產(chǎn)生既具有更高的腫瘤靶向性,又對(duì)受體具有更高選擇性的微球藥物載體。

 

4.3 表面電荷

由于某些藥物表面帶有電荷,可以在納米材料表面帶有相斥電荷來更容易使其與材料接觸,從而提高細(xì)胞攝取量。如制備含有四氧化三鐵的超順磁性二氧化硅納米微球,并在表面結(jié)合羧基,再將抗癌藥阿霉素和順鉑通過氫鍵和配位鍵的作用負(fù)載在粒子上,兩種藥物載藥效率均超過 60%,能有效地將阿霉素和順鉑導(dǎo)入 MCF-7 細(xì)胞,在正常血液條件下有緩釋特征,并在體外表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性15

 

5. 微球藥物的釋放問題

 

微球是一類極具開發(fā)潛力的新型藥物載體,但是目前仍存在很多問題,這些問題直接導(dǎo)致某些藥物難以推向市場,如微球藥物入體后由于微球形狀和體內(nèi)生物降解等造成的藥物非零級(jí)釋放;尚未實(shí)現(xiàn)和更有效地使藥物釋放發(fā)生在最合適的時(shí)間內(nèi);對(duì)緩釋系統(tǒng)內(nèi)藥物的不同釋放程序和速度的研究不足以致達(dá)不到對(duì)某些疾病的綜合預(yù)防和治療;未實(shí)現(xiàn)智能化等,下面就其中的突釋、滯后和不完全釋放進(jìn)行詳細(xì)說明。

 

5.1 突釋

藥物從PLGA微球中的釋放會(huì)受到PLGA的吸水、水解、侵蝕以及藥物與水的擴(kuò)散等多種因素的共同影響16,因此,微球中藥物的釋放通常會(huì)經(jīng)歷突釋、釋放滯后和快速釋放的過程17。藥物的突釋除了受以上因素影響外,還與微球粒徑、聚合物相對(duì)分子質(zhì)量、孔隙率、藥物性質(zhì)、干燥方式等因素有關(guān)18突釋不僅會(huì)引起血藥濃度的波動(dòng),而且藥物過度釋放可能會(huì)導(dǎo)致血藥濃度超過治療窗,引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外,大量藥物在初期釋放也會(huì)縮短藥物療效的整體持續(xù)時(shí)間。

 

5.2滯后期

滯后是指藥物從制劑中緩慢釋放或完全不釋放的現(xiàn)象,通常在突釋或最初釋放后的一段時(shí)間出現(xiàn)。推測滯后出現(xiàn)的原因是聚合物鏈過度纏結(jié),形成了玻璃態(tài),因而呈現(xiàn)出高流動(dòng)性和低吸水性的特點(diǎn),導(dǎo)致聚合物微球中的擴(kuò)散孔道減少,藥物釋放困難19PLGA 的相對(duì)分子質(zhì)量越高、疏水性越強(qiáng),則溶液滲透進(jìn)入聚合物的速率越慢,因此滯后期會(huì)更長,此時(shí)可通過增加微球中的孔道以縮短滯后期。

 

5.3 不完全釋放

如微球中的蛋白/多肽類藥物釋放不完全是普遍存在的現(xiàn)象,主要與蛋白/多類藥物的降解、構(gòu)象改變與聚集以及載體材料的吸附有關(guān)。

 

蛋白/多肽類藥物的穩(wěn)定性易受外界環(huán)境影響,制備過程中的剪切應(yīng)力、界面應(yīng)力、脫水應(yīng)力等都會(huì)導(dǎo)致其降解,影響活性。當(dāng)?shù)鞍?多肽類藥物暴露于油/水或水/空氣界面,或與交聯(lián)劑接觸時(shí),其構(gòu)象都有可能發(fā)生變化,并自發(fā)聚集。據(jù)報(bào)道20,分子間具有反向平行β-折疊片段的多肽和蛋白質(zhì)易在油/水界面聚集,進(jìn)而導(dǎo)致藥物療效降低、引發(fā)抗體反應(yīng)等后果。例如,用來治療貧血的促紅細(xì)胞生成素在微球化過程中易形成導(dǎo)致貧血的聚集體,治療藥物反而轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏∫蛩?。為了抑制聚集,微球制備過程中可使用穩(wěn)定劑或較親水的油相、采用水包油包固(S/O/W)乳化法等。

 

蛋白/多肽會(huì)通過非特異性吸附和離子相互作用與已降解或未降解的聚合物結(jié)合,從而導(dǎo)致藥物釋放不完全21。多肽會(huì)與 PLGA 或其降解產(chǎn)物發(fā)生?;狈磻?yīng),形成肽-PLGA 肽酰加合物。據(jù)報(bào)道,在PLGA中加入Ca2+、Mn2+等二價(jià)陽離子,競爭性抑制多肽與 PLGA 的吸附反應(yīng)22

 

 

 

微 球 相 關(guān) 藥 物

 

1.藥物微球

 

1.1 已上市藥物微球

全球共14款微球相關(guān)藥物(有兩款由于臨床效果退市),其中國內(nèi)獲批的有綠葉的利培酮、麗珠和伯恩特的醋酸亮丙瑞林,進(jìn)口的有艾塞那肽、醋酸奧曲肽微球、曲譜瑞林等(如下表所示),下面就上市的幾款藥物進(jìn)行詳細(xì)介紹。

 

表 國內(nèi)已上市微球藥物1

領(lǐng)域

適應(yīng)癥

上市產(chǎn)品

公司

腫瘤領(lǐng)域

子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、乳腺癌、前列腺癌、中樞性性早成熟

醋酸亮丙瑞林微球

北京伯恩特(2009年)

麗珠制藥(2009年)

精神領(lǐng)域

精神分裂

利培酮微球

綠葉(2021年)

 

表 國外已上市微球藥物

領(lǐng)域

適應(yīng)癥

上市產(chǎn)品

公司

腫瘤領(lǐng)域

肢端肥大;子宮內(nèi)膜異位癥;神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

醋酸奧曲肽微球

諾華

前列腺癌、乳腺癌

醋酸亮丙瑞林微球

武田、拜爾

轉(zhuǎn)移性前列腺癌

曲普瑞林微球

Ipsen(達(dá)菲林)Ferring(達(dá)比佳)

前列腺癌、乳腺癌

布舍瑞林

默克、阿斯利康

前列腺癌

阿巴瑞克(已退市)

葛蘭素史克

胃癌

帕瑞肽

諾華

精神疾病

精神分裂

利培酮微球

強(qiáng)生

鎮(zhèn)痛

骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)膝蓋疼痛

醋酸曲安奈德微球(Zilretta

Flexion

牙周炎

米諾環(huán)素緩釋微球

OraPharma

內(nèi)分泌疾病

避孕

醋酸甲羥孕酮

輝瑞

侏儒癥

生長激素(已退市)

基因泰克

糖尿病

型糖尿病

艾塞那肽微球

禮來、阿斯利康

戒毒

毒癮戒斷

納曲酮微球

阿克姆斯

 

(1)利培酮微球2

利培酮的研究始于1980年代后期,于1993獲得美國FDA批準(zhǔn),為每日口服劑型,是第二代非典型抗精神病藥物,用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語),可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。

 

注射用利培酮微球采用醫(yī)用聚合物將肽類和小分子藥物包裹起來形成微粒,加入溶液制成混懸液,然后進(jìn)行肌內(nèi)注射。注射后其微球體的水解、藥物擴(kuò)散及聚合物崩解過程,形成了一種獨(dú)特的釋放特性。在第1次注射的3周內(nèi),幾乎不會(huì)釋放出任何藥物,注射3周后藥物活性成分達(dá)到治療濃度,而有效成分的峰濃度約在第4—5周出現(xiàn),藥物血漿濃度于第7周后便會(huì)迅速下降心3。代謝終產(chǎn)物為利培酮、水、二氧化碳、羥乙酸與乳酸,完全排出體外。與口服利培酮相比,肌內(nèi)注射時(shí),血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定,波動(dòng)幅度較小。這些因素可以解釋注射用利培酮微球表現(xiàn)出的比口服利培酮具有更好的癥狀改善和較低的錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率4。

 

《美國精神病學(xué)會(huì)精神分裂癥患者治療實(shí)踐指南》第三版(2020年),共有8種第二代長效抗精神病針劑(共5種藥物),其中就包括利培酮微球(Risperdal Consta),另外7種分別為阿立哌唑一水合物(Abilify Maintena)、月桂酰阿立哌唑(Aristada Initio和Aristada)、奧氮平(Zyprexa Relprevv)、棕櫚酸帕利哌酮(Invega Sustenna和Invega Trinza)和利培酮(Risperdal Consta和Perseris)。里面提及長效制劑的優(yōu)勢,由于依從性提高,長效制劑具有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的潛力,降低住院的風(fēng)險(xiǎn),降低治療中止率?;颊咭矒碛懈玫乜刂瓢Y狀的感覺,減少與家庭成員之間因提醒服藥而導(dǎo)致的沖突。同時(shí)利培酮微球也入選了2021年《世衛(wèi)組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》。

 

注射用利培酮微球(2周制劑)(Risperdal Consta)于2003年獲得美國FDA批準(zhǔn),全劑型(每日口服+長效微球)峰值在2006年達(dá)到41.83億美元。在2009年口服利培酮專利懸崖后,利培酮微球順利接棒,于2011年注射用利培酮微球(2周制劑)達(dá)到了15.83億美元的銷售峰值,于2021年銷售額為5.92億美元5。該制劑大約在2007年進(jìn)入中國市場,商品名為恒德®,后退出中國市場(NMPA藥品數(shù)據(jù)庫中未能找到該款藥物)。

 

國內(nèi)綠葉制藥的注射用利培酮微球(2周制劑)按照2.2類注冊(cè)申報(bào),于2021年獲批上市,商品名為瑞欣妥®,目前已納入醫(yī)保目錄,山東省掛網(wǎng)價(jià)為1152.60元,50mg,1瓶/盒。此外圣兆藥物的注射用利培酮微球(2周制劑)按照4類注冊(cè)申報(bào),目前正處于臨床BE階段(CTR20212262);帝奇醫(yī)藥的注射用利培酮微球(1月制劑)按照2.2類注冊(cè)申報(bào),獲批臨床。

 

(2)亮丙瑞林微球

亮丙瑞林為促性腺素釋放素(GnRH)類似物,是由9個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽類。能有效地抑制垂體-性腺系統(tǒng)的功能,對(duì)蛋白分解酶的抵抗力和對(duì)垂體GnRH受體的親和力均強(qiáng)于GnRH,促進(jìn)黃體生成素 (LH)釋放的活性約為GnRH的20倍,對(duì)腦垂體-性腺功能的抑制作用也較GnRH強(qiáng)。用藥初期,卵泡刺激素(FSH)、LH、雌激素或雄激素可出現(xiàn)短暫升高,由于垂體的反應(yīng)性降低,F(xiàn)SH、LH和雌激素或雄激素的分泌受到抑制,從而對(duì)性激素依賴性疾病(如前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、中樞性性早熟等)有治療作用。

 

亮丙瑞林的普通注射劑(每日一次,艾伯維)于1984年上市,需要患者反復(fù)注射,服用頻率太高,因此微球制劑應(yīng)用而生。原研的亮丙瑞林微球(3.75mg)由日本武田和雅培共同開發(fā),于1994年上市,大約2000年進(jìn)入中國市場,國內(nèi)的麗珠集團(tuán)和博恩特均于2009年推出亮丙瑞林緩釋微球(每月一次),同年武田在國內(nèi)推出三個(gè)月一次的超長效緩釋微球劑型(11.25mg)。

 

國內(nèi)亮丙瑞林市場約20億元,依舊維持雙位數(shù)的高增長,其中麗珠、博恩特和武田基本三分天下,而亮丙瑞林在整個(gè)促性腺激素釋放激素類似物領(lǐng)域的市占率估計(jì)在40%以上。曲普瑞林和戈舍瑞林都在2009年就進(jìn)入國家醫(yī)保目錄,而亮丙瑞林微球是在2017年首次進(jìn)入國家醫(yī)保,2018年亮丙瑞林微球的整體銷售額約20億元6。

 

(3)奧曲肽微球

肢端肥大癥是一種罕見的慢性疾病,發(fā)病原因主要是垂體瘤分泌過多的生長激素(GH),血漿生長激素升高直接作用于靶組織,或者間接刺激胰島素樣生長因子-1(IGF-1)過多分泌導(dǎo)致了該病的癥狀和病理學(xué)變化。其控制方法包括生物化學(xué)控制、縮小腫瘤體積和改善臨床癥狀,目前治療手段有放射治療、手術(shù)治療和藥物治療。通常,手術(shù)是首選治療;對(duì)于不適宜手術(shù)的患者及術(shù)后持續(xù)性疾病的患者,可進(jìn)行長期藥物治療,其中生長抑素類似物是首選。

 

奧曲肽是人工改造天然生長抑素的衍生物,其生理作用與天然生長抑素相似,包括抑制生長激素功能,抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰島素的分泌,減少內(nèi)臟血流量,降低胃腸道運(yùn)動(dòng)等,主要用來治療肢端肥大癥。

 

醋酸奧曲肽注射液最初由諾華研發(fā),并于1988年在美國上市。但肽類藥物半衰期非常短,對(duì)需要短期治療的疾病,一天內(nèi)多次注射給藥是可行的;而對(duì)肢端肥大癥這些需要長期給藥的慢性疾病患者而言,則造成極大不便。1998年,諾華又推出注射用醋酸奧曲肽微球,將給藥周期延長至4周,顯著延長藥物作用時(shí)間,減少用藥次數(shù),改善患者依從性,由于良好的臨床效果,奧曲肽微球上市后全球峰值銷售額超過16億美金,屬于重磅炸彈品種。

 

奧曲肽微球于2003年進(jìn)入中國,此后在國內(nèi)的表現(xiàn)平平,由于價(jià)格昂貴(是普通注射劑的百倍)和尚未進(jìn)入醫(yī)保等原因,奧曲肽微球的市場并沒有被打開,僅占該品約10%的市場份額。至2018年,通過醫(yī)保談判,奧曲肽微球終于進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄乙類范圍,醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)7911元(30mg/瓶),5800元(20mg/瓶),自此,市場開始慢慢擴(kuò)量7。

 

國內(nèi)目前尚無奧曲肽微球的仿制藥上市。研發(fā)企業(yè)包括麗珠(處于申報(bào)上市階段(新4類仿制藥)),長春金賽(已獲批臨床)。

 

(4)曲普瑞林微球

曲普瑞林是人工合成的GnRH的十肽類似物,其微球制劑最早由法國公司益普生研制,1986在法國上市,是全球第一個(gè)多肽微球產(chǎn)品。該產(chǎn)品于1989年進(jìn)入美國市場,目前已在80多個(gè)國家上市,獲批適應(yīng)癥包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、絕經(jīng)前乳腺癌、前列腺癌、性早熟。益普生于2000、2010年分別于法國推出了給藥周期更長的注射用雙羥萘酸曲普瑞林3個(gè)月緩釋及6個(gè)月緩釋,3個(gè)月緩釋的適應(yīng)癥為晚期前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、性早熟,6個(gè)月緩釋的適應(yīng)癥為局部晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌、性早熟。Decapeptyl2019年全球銷售額為4.8億美元。

 

原研產(chǎn)品Decapeptyl(1個(gè)月)于2000年進(jìn)入中國市場,商品名為達(dá)菲林,適應(yīng)癥包括轉(zhuǎn)移性前列腺癌、性早熟、子宮內(nèi)膜異位癥(I至IV期)、女性不孕癥及子宮肌瘤的術(shù)前治療。日劑型(醋酸曲普瑞林)于2004年上市,適用于女性不孕癥的輔助治療。3個(gè)月緩釋的雙羥萘曲酸曲普瑞林于2010年上市,僅獲批用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌。此外,德國輝凌的達(dá)必佳(Decapeptyl Depot,1個(gè)月緩釋)于2001年在中國上市。國內(nèi)目前沒有已上市的國產(chǎn)曲普瑞林微球產(chǎn)品。

 

1.2 國內(nèi)在研藥物微球

除上述已獲批的藥物,國內(nèi)有多家廠商布局微球藥物,如圣兆、兆科、金賽等,每家的研發(fā)進(jìn)度也不盡相同,如下表所示(部分)。

 

表 正在研發(fā)的藥物(檢索時(shí)間2023.3)8

領(lǐng)域

類別

微球藥物

研發(fā)廠商及進(jìn)展

精神領(lǐng)域(6款)

仿制藥

注射用阿立哌唑

麗珠(期)

注射用羅替戈汀

綠葉(期)

注射用石杉?jí)A甲

綠葉(期)

注射用LY03009

綠葉(臨床試驗(yàn))

注射用利培酮

圣兆(BE實(shí)驗(yàn))、廣州帝奇(臨床試驗(yàn))

新藥

注射用羅替戈汀山崳酸酯緩釋微球

綠葉(臨床試驗(yàn))

鎮(zhèn)痛領(lǐng)域(3款)

仿制藥

注射用阿立哌唑緩釋微球

輝粒藥業(yè)/人福藥業(yè)(臨床)、麗珠(期)

米諾環(huán)素軟膏

海南建科藥業(yè)(臨床試驗(yàn))、OraPharma期)

新藥

酮洛芬異丙酯脂質(zhì)微球注射液

浙江尖峰藥業(yè)(臨床試驗(yàn))

糖尿病領(lǐng)域 (1)

仿制藥

注射用艾塞那肽

齊魯制藥(臨床試驗(yàn))、綠葉

新藥

注射用艾塞那肽

綠葉(期)

注:臨床試驗(yàn)指申報(bào)臨床并獲批,但是因某些原因(如患者入組、招募等)暫未開始Ⅰ期臨床

 

2. 栓塞微球1

 

肝癌的載藥微球化療栓塞治療(drug-eluting eads transhepatic arterial chemoembolization,DEB- TACE)是目前臨床研究的一個(gè)熱點(diǎn),與常規(guī) TACE 不同之處在于采用了一種新型栓塞材料,即能夠載藥的微球(drug- eluting beads),它通過離子交換或吸附等多種機(jī)制裝載抗腫瘤藥物, 既栓塞靶血管又能夠局部緩慢釋放藥物, 對(duì)腫瘤病灶發(fā)揮雙重殺傷作用2

 

2.1 栓塞微球材料種類

理想的栓塞材料需要具備以下性質(zhì):a)可以順利通過導(dǎo)管,不會(huì)粘滯或堵塞;b)無免疫原性,有良好的生物相容性;c)尺寸可以適應(yīng)目標(biāo)血管,阻斷血氧供應(yīng)并阻礙血管再生。目前,這些栓塞材料包括液體栓塞材料,例如 2-氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)、瑪瑙;固體栓塞材料,例如明膠海綿、栓塞微球;機(jī)械裝置栓塞材料,例如線圈、可拆卸氣球。而在以上這些栓塞材料中,高分子栓塞微球因?yàn)槠湫螤钆c尺寸可控,具有壓縮性、彈性和一定硬度3,較大的比表面積利于負(fù)載藥物等優(yōu)點(diǎn)成為最常用的栓塞材料之一。但常規(guī)的高分子栓塞微球在臨床應(yīng)用中存在一些不足,如以三丙烯明膠微球(Embosphere)、聚乙烯醇微球(DC Bead、HapaSphere)為代表的永久性栓塞微球可降解性差,導(dǎo)致炎癥與異物反應(yīng)4、復(fù)發(fā)后無法再次栓塞等副作用;通過浸泡,僅在表面結(jié)合負(fù)載化療藥物的栓塞微球,藥物釋放速度快、釋放過程不受控制,使得化療的效果受到限制等。

 

因而,按照臨床上對(duì)栓塞微球的某一方面的特別需求,開發(fā)相應(yīng)的具有某類功能性的高分子栓塞微球的發(fā)成為未來的研究方向。這些功能性栓塞微球包括生物降解型、環(huán)境響應(yīng)型、可視化型、放射性型,或者同時(shí)具有以上多種功能等。下面就這4類功能型微球進(jìn)行介紹。

 

(1)生物降解型栓塞微球

可生物降解型栓塞微球的基本目的是微球降解后:a)體積縮小便于栓塞遠(yuǎn)端更細(xì)小的血管;b)其中負(fù)載的藥物得到緩釋;c)血管再通,便于再次進(jìn)行栓塞治療,避免了因?yàn)檠茉偕蛘咧Я餮芏氯?span id="vjlhx5hb" class="bjFfcClass" style="color:red;">完全導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)。而栓塞微球是否具有生物降解性質(zhì),主要取決于微球所使用的材料,不能生物降解或者降解性較差的材料主要有聚乙烯醇、聚丙烯酸等,這類材料不會(huì)因?yàn)樗?、氧化、酶活性反?yīng)而產(chǎn)生鍵斷裂,可以永久性地存在目標(biāo)生物體中;可以生物降解的材料分為幾大類,包括明膠、絲素蛋白等蛋白質(zhì)類,殼聚糖、海藻酸鈉、淀粉等多糖類,聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸等合成聚合物類。

 

雖然通過使用可降解性的材料作為基材的方法就可以實(shí)現(xiàn)降解功能,但是單一材料成球均有一定缺陷,因此目前的研究集中在多種材料復(fù)合的可降解型栓塞微球上,且均停留在臨床試驗(yàn)階段。

 

(2)環(huán)境響應(yīng)型栓塞微球

環(huán)境響應(yīng)型栓塞微球是指可以根據(jù)外界環(huán)境變化,改變自身的組成、結(jié)構(gòu),實(shí)現(xiàn)功能的調(diào)整與變化的栓塞微球載體。這種環(huán)境變化可以是腫瘤內(nèi)部環(huán)境特點(diǎn)造成的變化,如 pH 值、血氧含量等;也可以是人為外加的環(huán)境變化,如溫度、光照、磁場等。通過對(duì)一般的高分子栓塞微球進(jìn)行修飾改性,使其對(duì)這些環(huán)境變化刺激有一定響應(yīng)性,以達(dá)到栓塞微球的靶向輸送、負(fù)載藥物的控制釋放以及協(xié)同療法的實(shí)現(xiàn)與增強(qiáng)等目的。根據(jù)其對(duì)不同環(huán)境變化的響應(yīng)性,可以分為 pH 響應(yīng)類(如圖所示),溫度響應(yīng)類(如圖所示),光、磁、微波響應(yīng)熱療類。但腫瘤的內(nèi)外環(huán)境變化并不單一,因此這些研究也只在試驗(yàn)階段顯示出預(yù)期的效果。

 

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圖 PH響應(yīng):超支化聚氨基酸栓塞微球凝膠化的機(jī)理5

 

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圖 溫度響應(yīng):鋇離子交聯(lián)海藻酸鈉微球包裹溫度敏感脂質(zhì)體的作用原理6

 

(3)可視化型栓塞微球

X 射線計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(CT)和磁共振成像(MRI)技術(shù)在 TACE 治療中經(jīng)常被用于實(shí)時(shí)追蹤栓塞劑位置和評(píng)估治療效果。但是,傳統(tǒng)的栓塞微球不能在以上兩種成像技術(shù)下自身顯影,僅能借助簡單混合的碘化造影劑來達(dá)到輔助可視化的目的7。這些造影劑在血液中具有分散性和流動(dòng)性,導(dǎo)致定位不準(zhǔn)確和毒性的全身擴(kuò)散8。因此,栓塞微球自身可視化的功能性開發(fā),對(duì)于栓塞劑的實(shí)時(shí)精確定位、治療效果的準(zhǔn)確評(píng)估均有實(shí)際意義。

 

可視化型栓塞微球就是通過包埋不同類型的顯影劑,來實(shí)現(xiàn)微球在腫瘤血管中自身顯影,以確定其具體位置,達(dá)到靶向栓塞和療效直觀評(píng)價(jià)的功能性。目前,該方面的研究集中在 CT 成像可視化(如圖所示)、MRI 成像可視化和CT/MRI 雙模成像可視化3個(gè)方面。由于此類微球?qū)嶒?yàn)效果與臨床應(yīng)用不一致,且成像預(yù)測的準(zhǔn)確性和合理性仍受到質(zhì)疑,因此,只有個(gè)別X射線可視化微球投入商業(yè)化使用。

 

 

圖 碘化聚 L-乳酸基聚氨酯/DOX微球的制備和表征

 

(4)放射性型栓塞微球

放射性型栓塞微球是指負(fù)載放射性物質(zhì)的栓塞微球,一般是通過動(dòng)脈導(dǎo)管注入到目標(biāo)腫瘤處,釋放高能量輻射來達(dá)到治療目的。癌癥腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射敏感,但是體外放射性照射的治療方式會(huì)對(duì)正常組織有損傷,例如,大部分正常肝臟只能接受低于40Gy 劑量的輻照9,因此,通過向癌癥腫瘤部位輸入放射性型的栓塞微球可以實(shí)現(xiàn)內(nèi)部的放射性治療,同時(shí)對(duì)正常組織不會(huì)產(chǎn)生很大影響10。目前,已經(jīng)投入商業(yè)化使用的栓塞微球主要是釔-90(90Y)微球,包含有玻璃微球、樹脂微球兩種類型,其臨床應(yīng)用的治療效果并無顯著差異。但是,由于釔-90的特性和玻璃、樹脂基材的限制性,導(dǎo)致這類微球生物降解性差、成像結(jié)果不可靠,影響了多次給藥和治療效果的精確評(píng)價(jià)。

 

2.2 常見栓塞微球種類

目前常見的載藥微球主要有DC/LC Beads微球、HepaSpheres微球、CalliSpheres微球以及Tandem微球等。

 

(1)DC Bead 微球——英國Biocompatibles公司的DC/LC-Beads®

DC Bead微球是由PVA水凝膠相互交聯(lián)所構(gòu)成的微球,交聯(lián)物上有陰離子磺酸鹽基團(tuán)修飾物,能夠通過離子交換機(jī)制將多柔比星、阿霉素、伊立替康等帶正電荷的藥物負(fù)載到微球上。DC Bead微球有粒徑100~300 μm、300~500 μm 和 500~700 μm等3種尺寸。微球粒徑大小對(duì)最大載藥量沒有顯著影響,但與藥物釋放速度相關(guān)。粒徑越小的DC Bead微球負(fù)載及釋放藥物的速度越快,原因可能在于小粒徑微球表面積更大,暴露在阿霉素溶液中的面積更多,單位時(shí)間內(nèi)與藥物結(jié)合的概率就越大。理論上DC Bead 微球最大阿霉素載藥量可達(dá)到45mg/mL,但載藥量超過37.5mg/mL時(shí),藥物吸附到微球上的時(shí)間將顯著增加11,因此臨床上推薦阿霉素的載藥量為25~37.5mg/mL。在載藥過程中,DC Bead微球的粒徑會(huì)隨著載藥量的增加而減小。

 

目前,市場上已有可視化的LC Bead LUMI微球12,由磺酸鹽修飾的聚乙烯醇水凝膠微球組成,在微球結(jié)構(gòu)中以共價(jià)結(jié)合碘實(shí)現(xiàn)X線可視化。臨床報(bào)道顯示其具有良好的性能和較高的治療肝癌的有效率13。

 

(2)HepaSphere微球——美國Merit醫(yī)療系統(tǒng)公司HepaSphere®/QuadraSpheres

HepaSphere微球是由聚乙烯醇和丙烯酸鹽的共聚物所構(gòu)成的具有高吸水性聚合物微球。目前臨床應(yīng)用的粒徑主要有30~60 μm、50~100 μm、100~200 μm、150~200 μm,平時(shí)以凍干粉形式儲(chǔ)存,吸收溶液后可以膨脹到預(yù)期的大小,在人血清中體積膨脹至原來的4倍左右,膨脹后具有良好的變形能力,可通過微導(dǎo)管進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用}遠(yuǎn)14。相比DC Beads微球粒徑隨著載藥量增加而減小,在栓塞腫瘤微小供血?jiǎng)用}方面HepaSphere 微球可能并不優(yōu)于DC Beads微球。HepaSphere 微球具有帶負(fù)電荷的丙烯酸酯基團(tuán),能夠與帶正電荷的化療藥物,如:奧沙利鉑、順鉑、多柔比星等形成離子鍵。與只有表面結(jié)合化療藥物的 DC Beads微球不同,HepaSphere 微球的表面及整個(gè)內(nèi)部都能與阿霉素結(jié)合。HepaSphere 微球除了能夠載阿霉素、表柔比星等小分子化療藥物,也顯示了對(duì)大分子藥物負(fù)載及釋放的良好特性。

 

(3)CalliSpheres微球——蘇州恒瑞迦俐生生物的CalliSphere®

CalliSpheres微球(CSM)為我國首個(gè)自主研發(fā)的載藥微球,是以聚乙烯醇為主鏈的大分子交聯(lián)聚合物微球,有100~300 μm、300~500 μm、500~700 μm、 700~900 μm和900~1200 μm等5種粒徑規(guī)格,尚有50~150 μm及70~150 μm的微球處于實(shí)驗(yàn)研究階段,可以負(fù)載阿霉素、伊立替康、順鉑等帶正電荷的藥物。CSM 具有良好的生物相容性,順應(yīng)性、懸浮性,不可生物降解,能永久地滯留在腫瘤血管局部,在加載藥物后粒徑可收縮 40%~50%15,可通過微導(dǎo)管及細(xì)小血管以精準(zhǔn)栓塞遠(yuǎn)端腫瘤血管。

 

(4)Tandem微球

Tandem微球是有帶負(fù)電荷的水凝膠核心和生物相容的全氟聚合物涂層組成,可以裝載蒽環(huán)類藥物和其他化療藥物,如阿霉素、伊立替康等。與其他藥物洗脫微球不同的是,其直徑可精確校準(zhǔn)為(40±10)μm、(75±15)μm和(100±25) μm,載藥后粒徑大小保持不變16。

 

 

 

  市 場 情 況 

 

2017-2019 年,全球微球制劑市場規(guī)模從72.26億美元上升至78.56億美元,期間復(fù)合增速約為4.27%。就中國而言,頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示,2015-2019 年,中國微球制劑行業(yè)市場規(guī)模從22.3億元增加至47.4億元,期間每年的同比增速均超過17%。

 

 

圖 全球微球制劑市場規(guī)模(億美元)1

 

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圖 中國微球制劑行業(yè)市場規(guī)模2

 

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示,2020年我國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端微球制劑合計(jì)銷售額為48.95億元,同比增長27.22%。其中,奧曲肽微球、亮丙瑞林微球增長率分別為88.16%、49.64%。目前,麗珠集團(tuán)、綠葉制藥等公司均有多個(gè)在研的微球產(chǎn)品,部分產(chǎn)品已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn),預(yù)計(jì)很快將進(jìn)入商業(yè)化階段。

 

我國微球制劑行業(yè)中,亮丙瑞林的占比最高,曲普瑞林次之。雖然進(jìn)入我國的進(jìn)口微球種類包括亮丙瑞林、利培酮、曲普瑞林、奧曲肽和艾塞那肽微球這五種,但目前實(shí)現(xiàn)放量的主要是亮丙瑞林微球、曲普瑞林微球以及奧曲肽微球。根據(jù) Wind 醫(yī)藥庫,我國樣本醫(yī)院微球占比最高的是微球產(chǎn)品是亮丙瑞林,近年來銷售額占比維持在 69%以上,穩(wěn)居首位。其次,曲普瑞林微球、奧曲肽微球在樣本醫(yī)院微球制劑中的銷售額占比均呈現(xiàn)較明顯上升。2021 年,曲普瑞林微球在樣本醫(yī)院微球制劑中的銷售額占比為 23.8%,較 2019年增加 5.3 個(gè)百分點(diǎn);同期,奧曲肽微球在樣本醫(yī)院微球制劑中的銷售額占比為 6.5%,較 2019 年增加 1.6 個(gè)百分點(diǎn)。

 

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圖 樣本醫(yī)院微球類藥物銷售額(萬元)3

 

 

不同微球藥物競爭格局

 

1、利培酮微球

目前,國內(nèi)市場上供應(yīng)利培酮微球的企業(yè)有2 家,分別是楊森和綠葉制藥。楊森制藥的利培酮微球已經(jīng)上市多年,在2021年以前壟斷國內(nèi)利培酮微球市場。2021年初,綠葉制藥的利培酮微球瑞欣妥成功上市,是國內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)的第二代抗精神病藥長效針劑,且不再需要首次注射后的口服制劑補(bǔ)充。2021年底,瑞欣妥被納入國家醫(yī)保目錄,2022 年開始銷量開始放大。根據(jù) Wind 醫(yī)藥庫,2022年Q1,綠葉制藥利培酮微球的樣本醫(yī)院銷售額達(dá)到 30.21萬元,是2021年全年樣本醫(yī)院銷售額的1.8倍。

 

 

圖 利培酮微球樣本醫(yī)院銷售額(萬元)4

 

2、亮丙瑞林微球

目前,國內(nèi)市場上供應(yīng)亮丙瑞林微球的廠商有麗珠制藥、北京博恩特,以及日本武田,國內(nèi)亮丙瑞林微球市場呈三足鼎立局面,麗珠制藥略勝一籌。根據(jù)Wind醫(yī)藥庫,2018-2021年期間,麗珠制藥的亮丙瑞林微球的樣本醫(yī)院銷售額有3年拔得頭籌,市占率基本保持在35%以上。近兩年,武田的亮丙瑞林微球的樣本醫(yī)院市場份額有所回升,超過北京博恩特;2021 年兩者在樣本醫(yī)院的市場份額分別為33.56%和 30.15%(注:以上數(shù)據(jù)均來自Wind 醫(yī)藥庫,不代表全市場情況)。

 

價(jià)格方面,武田1個(gè)月(3.75mg)版本近年中標(biāo)價(jià)為1600元/支,3個(gè)月(11.25mg)版本為3925元/支,國產(chǎn)麗珠和博恩特1個(gè)月(3.75mg)版本中標(biāo)價(jià)均在1295元/支左右,國產(chǎn)品種具備一定的價(jià)格優(yōu)勢。

 

 

圖 亮丙瑞林微球樣本醫(yī)院銷售額(百萬元)5

 

3、奧曲肽微球

當(dāng)前,國內(nèi)奧曲肽微球市場上的在售產(chǎn)品僅有諾華(呈壟斷),雖已進(jìn)入醫(yī)保范圍,但價(jià)格仍不親民。截止目前,齊魯制藥的注射用醋酸奧曲肽微球產(chǎn)品已提交上市申請(qǐng),并獲得 CDE 受理,未來國產(chǎn)奧曲肽微球成功推出市場后,國內(nèi)奧曲肽微球的整體價(jià)格水平有望進(jìn)一步下調(diào),刺激患者需求,加速推動(dòng)整體市場規(guī)模增長。

 

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圖 奧曲肽微球樣本醫(yī)院銷售額(億元)6

 

4、曲普瑞林微球

目前,國內(nèi)市場上有兩款進(jìn)口曲普瑞林微球產(chǎn)品獲批,分別為益普生的達(dá)菲林、輝凌/Ferring 的達(dá)必佳;暫無國產(chǎn)曲普瑞林微球獲批上市。從樣本醫(yī)院銷售格局來看,進(jìn)口產(chǎn)品占比接近99%,其中益普生1個(gè)月版銷售額占比最大,2019年達(dá)到3.01億元,占比57%;更長效的益普生3個(gè)月版占比則穩(wěn)定在6%。

 

價(jià)格方面,國產(chǎn)每日注射制劑中標(biāo)價(jià)均為49.5元/支,輝凌和益普生則在105元/支左右;進(jìn)口微球制劑中,輝凌和益普生1個(gè)月版中標(biāo)價(jià)分別為1179.3和1280元/支,益普生3個(gè)月版中標(biāo)價(jià)為4030元/支。

 

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圖 曲普瑞林微球樣本醫(yī)院銷售額(百萬元)7

 

 

 

  廠 商 分 析 

 

1. 綠葉制藥8

綠葉制藥集團(tuán)成立于1994年,并于2014年在香港主板上市,公司隸屬于綠葉生命科學(xué)集團(tuán),有超過30個(gè)以上的產(chǎn)品,核心產(chǎn)品覆蓋腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、代謝等疾病領(lǐng)域。

 


微球制備的技術(shù)路線9:在利培酮緩釋微球的制備中微球可采用常規(guī)方法來制備,例如乳化-溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法或噴霧萃取法等,聚合物選用的是PLGA,粒徑范圍為1-500um之間;在曲普瑞林緩釋微球的制備中微球采用常規(guī)的復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法制備,聚合物同樣選用的是PLGA,粒徑范圍在1-500um之間;在戈舍瑞林微球的制備中微球采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備,聚合物選用的是PLGA,粒徑范圍為1-500um之間。

 

公司的核心產(chǎn)品有12個(gè),其中微球相關(guān)藥物產(chǎn)品有一個(gè),Rykindo®(注射用利培酮緩釋混懸液),可用于治療精神分裂癥成人患者、以及作為單藥或作為丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙 Ⅰ 型成人患者的維持治療。除核心產(chǎn)品外,公司在研的產(chǎn)品如注射用羅替戈汀緩釋微球、注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球已經(jīng)進(jìn)入 Ⅲ 期臨床,如下圖所示。

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2. 麗珠集團(tuán)

 

麗珠集團(tuán)成立于1985年,并于1993年深圳證券交易所上市,公司產(chǎn)品分布在消化、心腦血管、生殖內(nèi)分泌、精神/神經(jīng)等領(lǐng)域,同時(shí)聚焦創(chuàng)新藥主業(yè)及高壁壘復(fù)雜制劑。公司于2013年正式引進(jìn)微球項(xiàng)目平臺(tái),成立研究院化藥研究所微球室,并于2017年成立麗珠微球科技有限公司,公司已上市產(chǎn)品注射用醋酸亮丙瑞林微球,主要治療子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤,為國內(nèi)最早上市的微釋球制劑之一。

 

微球制備的技術(shù)路線:在種阿立哌唑緩釋微球的制備中微球可采用乳化-溶劑揮發(fā)法來制備,聚合物選用的是PLGA,粒徑范圍為20um以下(平均粒徑在10-13um);在醋酸曲普瑞林緩釋微球的制備中微球同樣采用乳化-溶劑揮發(fā)法來制備,聚合物選用的是PLGA。

 

3. 北京伯恩特藥業(yè)有限公司

 

北京博恩特藥業(yè)有限公司成立于2004年,是集醫(yī)藥微球研發(fā)、生產(chǎn)和銷售為一體的現(xiàn)代化醫(yī)藥企業(yè),公司建成了專門用于微球藥物(含微球溶媒)生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)和微球藥物制劑技術(shù)的研發(fā)平臺(tái),主營產(chǎn)品—注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球(博恩諾康®)是國產(chǎn)首仿獲準(zhǔn)上市的藥物微球品種。

 

伯恩特法定代表人郭光明,公司無融資歷史,是珠海西香誠投資有限公司的全資子公司;珠海西香誠的法定代表人同樣是郭光明,是G&G Pharmaceutical (Hong Kong) Co., Limited的全資子公司。

 

4. 圣兆藥物科技

 

浙江圣兆藥物科技股份有限公司成立于2011年,位于杭州市高新區(qū)(濱江)萬輪科技園,公司擁有長效緩釋制劑和靶向制劑兩大創(chuàng)新制劑,目前暫無上市產(chǎn)品,有4款在研微球,均處于臨床前。

 

公司目前的平臺(tái)和技術(shù):

4.1 長效緩釋制劑研究中心

長效緩釋制劑研究中心主要進(jìn)行長效緩釋微球制劑技術(shù)、非微球類長效緩釋制劑技術(shù)(納米或微米級(jí)難溶性藥物長效緩釋技術(shù))的開發(fā),擁有微球制劑反應(yīng)系統(tǒng)等成套符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)及設(shè)備。

 

  長效緩釋技術(shù):將活性藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成10-200um的球狀實(shí)體,經(jīng)皮下或肌肉注射后,在長達(dá)數(shù)周甚至數(shù)月內(nèi),藥物隨高分子材料降解逐漸釋放,使患者體內(nèi)保持持續(xù)、恒定的血藥濃度,提高藥物療效,降低毒副作用。糖尿病、精神疾病等慢性疾病的治療,患者需要長期、持續(xù)、規(guī)律性的給藥,長效緩釋制劑具有顯著優(yōu)勢。

 

  非微球類長效緩釋制劑技術(shù):主要以納米結(jié)晶技術(shù)為代表,納米結(jié)晶也稱納米混懸液,即以表面活性劑或聚合物為穩(wěn)定劑,將納/微米尺度的藥物粒子分散在水中形成的穩(wěn)定膠體分散體系。對(duì)于難溶性藥物,通過制劑手段控制藥物粒子的大小來控制其體內(nèi)外釋放度,經(jīng)肌肉或者皮下注射后,可以達(dá)到幾周乃至幾個(gè)月的釋放周期,極大地提高了患者的順應(yīng)性。

 

4.2 靶向制劑研究中心

靶向制劑研究中心主要進(jìn)行脂質(zhì)體技術(shù)、脂微球技術(shù)、納米粒技術(shù)的開發(fā),擁有微射流均質(zhì)機(jī)、高壓擠出機(jī)、凍干機(jī)等靶向制劑進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備,和成套符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)。

 

  脂質(zhì)體技術(shù):將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體,屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新型藥物傳輸技術(shù)。作為一種特殊的藥物載體,脂質(zhì)體具有很高的生物相容性和一定緩控釋作用,最重要的是,脂質(zhì)體可以選擇性地富集定位于肝、脾等組織中,使這些部位腫瘤組織中的藥物濃度高于正常組織,減少對(duì)正常細(xì)胞的損害,從而提高療效,降低藥物毒副作用。研究表明,脂質(zhì)體包裹的抗癌藥比游離藥物的毒性能夠降低50%~70%,而抑癌活性比游離藥物高許多。

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  脂微球技術(shù):是一種新型藥物傳輸技術(shù)。脂微球是以脂肪油為軟基質(zhì)并被磷脂包封的單分子層微粒體分散系,適用于水難溶性藥物的靜脈注射給藥,其粒徑約為200nm左右,屬于亞微乳范疇。作為藥物載體,脂微球易靶向聚集于病變部位,實(shí)現(xiàn)靶向治療。除靶向性外,還有以下特性:(1)可增加藥物的穩(wěn)定性。制劑中的藥物分布于脂微球核心層的油相中,避免了與水過多接觸而導(dǎo)致水解,提高了制劑的化學(xué)穩(wěn)定性;(2)能避免藥物的血管刺激性。由于脂微球中的藥物分布于核心油相,外部還有水相和磷脂層包裹,因此靜注后,藥物不直接與血管壁接觸,避免對(duì)血管的刺激性。(3)有藥物緩釋作用。由于藥物需要從脂微球中釋放出來需要一定的時(shí)間,而只有釋放后才能起效,因此具有一定的緩釋作用。

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5. 帝奇醫(yī)藥

 

帝奇醫(yī)藥成立于2011年,包括長效制劑技術(shù)、靶向納米技術(shù)、緩控釋技術(shù)、聚乙二醇化技術(shù)、生物可降解輔料和仿制藥開發(fā)6個(gè)技術(shù)平臺(tái),目前暫無上市產(chǎn)品,自主研發(fā)的改良型創(chuàng)新藥注射用利培酮微球已經(jīng)分別獲得NMPA和FDA臨床批準(zhǔn),多個(gè)改良型創(chuàng)新藥處于臨床前階段。

 

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6. 廣州玻思韜

 

玻思韜成立于2013年,是一家以新型釋藥系統(tǒng)為核心的高新技術(shù)企業(yè),具備多種復(fù)雜注射劑與口服緩控釋制劑開發(fā)的技術(shù)能力。

 

核心技術(shù)

  注射用微球制劑技術(shù)平臺(tái)

注射用長效緩釋微球技術(shù)平臺(tái)可支持微球產(chǎn)品從研發(fā)到商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的,包括:乳化-溶劑揮發(fā)技術(shù)、凝聚-相分離技術(shù)及擠出-粉碎技術(shù),技術(shù)平臺(tái)擁有良好的合規(guī)性、豐富的生產(chǎn)放大經(jīng)驗(yàn)及良好的商業(yè)化生產(chǎn)能力。

 

  注射用長效植入劑技術(shù)平臺(tái)

具備成熟的熱熔擠出植入劑制備技術(shù),可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn),產(chǎn)業(yè)化程度高。

 

  注射用納米制劑技術(shù)平臺(tái)

擁有成熟的納米晶制備技術(shù),并已建成符合GMP要求的注射用納米混懸劑生產(chǎn)車間。

 

  注射用原位凝膠平臺(tái)

擁有成熟的注射用凝膠生產(chǎn)技術(shù),在注射凝膠開發(fā)上累積了豐富的經(jīng)驗(yàn),具備注射用凝膠制劑的開發(fā)能力。

 

  注射用脂質(zhì)體技術(shù)平臺(tái)

擁有成熟的脂質(zhì)體制劑開發(fā)技術(shù),并建有符合GMP要求的注射用脂質(zhì)體生產(chǎn)車間,已具備注射用脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)化開發(fā)能力。

 

 

 

  小 結(jié)  

 

1. 技術(shù)方面:目前全球上市的微球藥物有14款(2款已經(jīng)退市),而國內(nèi)僅有兩款,說明了微球生產(chǎn)技術(shù)的難度,而這一難度一方面表現(xiàn)在微球本身制備的困難上,另一方面表現(xiàn)在和藥物融合后的包封率、載藥量等方面;

 

2. 原料方面:美國FDA批準(zhǔn)的可安全藥用的聚酯類材料,包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)和聚己內(nèi)酯(PCL)等,其中PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被廣泛應(yīng)用在緩控釋,但國內(nèi)目前使用的注射給藥系統(tǒng)制備微球所用的PLA和PLGA等聚合物材料種類少且均由外企壟斷,國內(nèi)基本依賴進(jìn)口;

 

3. 設(shè)備方面:微球藥物的生產(chǎn)設(shè)備并非通用型,需要藥企根據(jù)自身不同的制備技術(shù)/生產(chǎn)要求進(jìn)行設(shè)備定制和改良,費(fèi)用相對(duì)較高;

 

4. 生產(chǎn)工藝方面:微球藥物的大批量生產(chǎn)對(duì)工藝穩(wěn)定性(每一批次的質(zhì)量、數(shù)量、質(zhì)量)、處方工藝的調(diào)試等均有嚴(yán)格的要求,因此需要不斷探索制備的時(shí)間、溫度、水相/油相體積比、固化時(shí)間等參數(shù),并且需要對(duì)微球的包封率、粒徑均一性等質(zhì)量參數(shù)進(jìn)行控制,保證全程無菌操作;

 

5. 市場方面:國內(nèi)已獲批的微球藥物數(shù)量少,在研的微球藥物較多,且在研的微球均為已上市的產(chǎn)品,此外在研的公司都是一些在醫(yī)藥領(lǐng)域深耕多年的大廠,這在一定程度上也說明了微球藥物的市場前景廣闊,有實(shí)力的藥廠紛紛布局該領(lǐng)域。

 

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[1]資料來源:IQVIA、火石創(chuàng)造,東莞證券研究所

[2]資料來源:頭豹研究院,東莞證券研究所

[3]資料來源:Wind 醫(yī)藥庫,東莞證券研究所

[4] 資料來源:Wind 醫(yī)藥庫,東莞證券研究所

[5] 資料來源:Wind 醫(yī)藥庫,太平洋研究院

[6] 資料來源:Wind 醫(yī)藥庫,東莞證券研究所

[7] 資料來源:Wind 醫(yī)藥庫,太平洋研究院

[8] 信息來源:綠葉官網(wǎng)或年報(bào)[9] 信息來源:SooPAT專利檢索

作者:李芳 武瑾嶸

 

艾特森

 

官網(wǎng):www.aitesenctm.com 

 

蘇州艾特森制藥設(shè)備有限公司成立于2017年,總部位于蘇州工業(yè)園區(qū),在北京、上海、廣州、重慶、武漢等多地設(shè)有辦事處,是一家集自主研發(fā)、生產(chǎn)及銷售于一體的制藥裝備供應(yīng)商,主要服務(wù)于藥物遞送載體制備領(lǐng)域。目前主營產(chǎn)品有微流控制備儀、脂質(zhì)體擠出儀、高壓均質(zhì)機(jī)、旋轉(zhuǎn)滅菌柜、超濾系統(tǒng)等設(shè)備。

艾特森




蘇州艾特森制藥設(shè)備有限公司成立于2017年,總部位于蘇州工業(yè)園區(qū),在北京、上海、廣州、重慶、武漢等多地設(shè)有辦事處,是一家集自主研發(fā)、生產(chǎn)及銷售于一體的制藥裝備供應(yīng)商,主要服務(wù)于藥物遞送載體制備領(lǐng)域。目前主營產(chǎn)品有微流控制備儀、脂質(zhì)體擠出儀、高壓均質(zhì)機(jī)、旋轉(zhuǎn)滅菌柜、超濾系統(tǒng)等設(shè)備。


微流控制備儀


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高壓均質(zhì)機(jī)


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脂質(zhì)體擠出儀


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旋轉(zhuǎn)滅菌柜、超濾


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手機(jī):18118481917
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